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                              2019年执业药师药学专业知识一基础知识解读:第二章

                              中华考试网  [ 2019年03月13日 ]  【

                                第二章 药物的结构与药物作用

                                第一节 药物理化性质与药物活性

                                一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响

                                >>药物转运扩散至血液或体液,需要溶解在水中,故要求药物有一定的水溶性(亲水性)。

                                >>生物膜主要由磷脂组成,药物要具有一定的脂溶性(亲脂性)。

                                >>中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。

                                药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相(有机相,油相)间多次分配,因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。

                                脂水分配系数:评价药物亲水性或亲脂性大小的标准,用P表示,定义:药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之?#21462;?/P>

                                脂水分配系数,脂前水后,所以是脂相除?#36816;?#30456;(脂上水下);P值越大,脂相中浓度相对越高,脂溶性越高。

                                药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。

                                >>引入极性较大的羟基(-OH,脱胎于H2O)时,药物的水溶性加大,脂水分配系数下降5~150倍。

                                >>引入吸电子的卤素原子(F、Cl、Br、I),亲脂性增大,脂水分配系数增加;

                                >>引入硫原子(S,想象硫磺)、烃基(烷基,碳链,如-CH2CH3,火字旁,火上浇油)或将羟基换成烷氧基(如-OCH2CH3),药物的脂溶性?#19981;?#22686;大。

                                生物药剂学分类:溶解性(水溶性)和渗透性(脂溶性)

                              分类

                              特征

                              归属

                              决定因素

                              代表药

                              高水溶性、高渗透性

                              两亲性

                              胃排空速率

                              普萘洛尔、依那普利、地尔硫卓

                              低水溶性、高渗透性

                              亲脂性

                              溶解速率

                              双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康

                              高水溶性、低渗透性

                              水溶性

                              渗透效率

                              雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔

                              低水溶性、低渗透性

                              疏水性

                              难吸收

                              特非那定、酮洛芬、呋塞米

                                二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响

                                有机药物多数为弱酸或弱碱,在体液中只能部分解离,以解离的形式(离?#26377;?或非解离的形式(分?#26377;?同时存在于体液中。

                                计算题:解离型和非解离型药物浓度的比值。

                                酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄

                              分类

                              吸收特点

                              举例

                              弱酸性药

                              胃液中(pH低)呈非解离型,易吸收

                              水杨酸、巴比妥类

                              弱碱性药

                              胃液中(pH低)呈解离型,难吸收

                              奎宁、麻黄碱、?#21271;?#30748;、地西泮

                              肠液中(pH高)呈非解离型,易吸收

                              碱性极弱药

                              胃中解离少,易吸收

                              咖啡因和茶碱

                              ?#32771;?#24615;药

                              胃肠中多离子化,吸收差

                              胍乙啶

                              完全离子化

                              胃肠中多离子化,吸收差

                              季铵、磺酸

                                药物化学结构与生物活性

                                (一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响

                                各种物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为跨膜转运。

                                跨膜转运分3种:被动转运、载体介导转运和膜动转运。

                                1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体(PEPT1)

                                PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体,底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE?#31181;?#21058;、伐昔洛韦,三肽类药物有头孢氨?#23567;?#22240;此β-内酰胺类与ACE?#31181;?#21058;类互相之间、同类之间不宜合用,影响彼此的吸收,达不到疗效。

                                对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运,从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦+L-?#24433;?#37240;→伐昔洛韦(前药),通过PEPT1吸收增加(D型?#24433;?#37240;不识别)。

                                2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白(P-gp)

                                奎尼丁?#31181;芇-gp,使地高辛经P-gp的外排性分泌减少,重吸收增加,血药浓度增加。

                                注解:P-gp相当于捣乱分子,把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子,于是地高辛的浓度就升高了。

                                (二)药物化学结构对药物不良?#20174;?#30340;影响

                                1.对细胞色素P450的作用

                                细胞色素P450(CYP450)是一组结构和功能相关的超?#26131;?#22522;因编码的同工酶。主要分布于肝脏,90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2(占总P450代谢药物的4%),CYP2A6(2%),CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%),CYP3A4(50%)。

                                (1)对细胞色素P450的?#31181;?#20316;用

                                CYP?#31181;?#21058;分3类:可逆性?#31181;?#21058;、不可逆性?#31181;?#21058;和类不可逆性?#31181;?#21058;。

                                (2)对细胞色素P450的诱导作用

                                如与?#20837;?#29976;肽发生?#24067;?#32467;合,产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者,再同时大量饮酒就会产生毒性。

                                2.对心脏快速延迟整流钾离?#27833;?#36947;(hERG)的影响

                                许多药物对hERGK+通道具有?#31181;?#20316;用,?#23665;?#19968;步引起Q-T间期延长,诱发尖端扭转型室性心动过速,产生心脏不良?#20174;Α?#26368;常见的主要为心脏疾病用药物,如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。

                                药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG?#31181;?#20316;用的研究。

                                (三)药物与作用靶标结合的化学本质

                                药物在和生物大分子作用时,一般是通过键合的形?#27975;?#34892;结合,这种键合形式有?#24067;?#38190;和非?#24067;?#38190;两大类。

                                1.?#24067;?#38190;键合

                                ?#24067;?#38190;键合是一种不可逆的结合形式,例如烷化剂类抗肿瘤药,与DNA中鸟嘌呤碱基形成?#24067;?#32467;合键,产生细胞毒活性。

                                2.非?#24067;?#38190;键合:可逆,包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力?#21462;?/P>

                                (1)氢键:最常见,药物和生物大分子作用的最基本键合形式。

                                (2)离子-偶极和偶极-偶极相互作用?#21644;?#24120;见于羰基类化合物,如乙酰胆碱和受体的作用。

                                (3)电荷转移复合物:?#21476;?#33647;氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

                                (4)疏水性相互作用;

                                (5)范德华力。

                                (四)药物的?#20013;?#29305;征及其对药物作用的影响

                                对映异构体理化性质基本相似,仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别,有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

                                ?#20013;?#30899;:与四个不同基团相连的碳原子,常用*标记。

                                判断标准:①饱和碳原子;②四个不同基团。

                                第三节 药物化学结构与药物代谢

                                药物代谢/生物转化通常分为二相:

                                第Ⅰ相生物转化(药物的官能团化?#20174;?,是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等?#20174;Α?/P>

                                第Ⅱ相生物结合,如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或?#20837;?#29976;?#27169;?#26159;将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经?#24067;?#38190;结合。

                                一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律

                                代谢规律:总体趋势由极性小/水溶性差,变得极性大/水溶性好,走肾、走水,?#23376;?#25490;泄,更安全。结构的变化:多数药物是增加羟基,和/或减少极性小的基团。

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