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                              2019年执业药师药学专业知识一基础知识解读第二章

                              中华考试网   2019-03-13   ‐

                                第二章 药物的结构与药物作用

                                第一节 药物理化性质与药物活性

                                一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响

                                >>药物转运扩散至血液或体液需要溶解在水中故要求药物有一定的水溶性(亲水性)。

                                >>生物膜主要由磷脂组成药物要具有一定的脂溶性(亲脂性)。

                                >>中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。

                                药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相(有机相油相)间多次分配因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。

                                脂水分配系数评价药物亲水性或亲脂性大小的标准用P表示定义药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

                                脂水分配系数脂前水后所以是脂相除?#36816;?#30456;(脂上水下);P值越大脂相中浓度相对越高脂溶性越高。

                                药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。

                                >>引入极性较大的羟基(-OH脱胎于H2O)时药物的水溶性加大脂水分配系数下降5゛150倍。

                                >>引入吸电子的卤素原子(F、Cl、Br、I)亲脂性增大脂水分配系数增加;

                                >>引入硫原子(S想象硫磺)、烃基(烷基碳链如-CH2CH3火字旁火上浇油)或将羟基换成烷氧基(如-OCH2CH3)药物的脂溶性?#19981;?#22686;大。

                                生物药剂学分类溶解性(水溶性)和渗透性(脂溶性)

                              分类

                              特征

                              归属

                              决定因素

                              代表药

                              高水溶性、高渗透性

                              两亲性

                              胃排空速率

                              普萘洛尔、依那普利、地尔硫卓

                              低水溶性、高渗透性

                              亲脂性

                              溶解速率

                              双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康

                              高水溶性、低渗透性

                              水溶性

                              渗透效率

                              雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔

                              低水溶性、低渗透性

                              疏水性

                              难吸收

                              特非那定、酮洛芬、呋塞米

                                二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响

                                有机药物多数为弱酸或弱碱在体液中只能部分解离以解离的形式(离?#26377;?或非解离的形式(分?#26377;?同时存在于体液中。

                                计算题解离型和非解离型药物浓度的比值。

                                酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄

                              分类

                              吸收特点

                              举例

                              弱酸性药

                              胃液中pH低呈非解离型易吸收

                              水杨酸、巴比妥类

                              弱碱性药

                              胃液中pH低呈解离型难吸收

                              奎宁、麻黄碱、?#21271;?#30748;、地西泮

                              肠液中pH高呈非解离型易吸收

                              碱性极弱药

                              胃中解离少易吸收

                              咖啡因和茶碱

                              ?#32771;?#24615;药

                              胃肠中多离子化吸收差

                              胍乙啶

                              完全离子化

                              胃肠中多离子化吸收差

                              季铵、磺酸

                                药物化学结构与生物活性

                                (一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响

                                各种物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为跨膜转运。

                                跨膜转运分3种被动转运、载体介导转运和膜动转运。

                                1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体(PEPT1)

                                PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE?#31181;?#21058;、伐昔洛韦三肽类药物有头孢氨?#23567;?#22240;此β-内酰胺类与ACE?#31181;?#21058;类互相之间、同类之间不宜合用影响彼此的吸收达不到疗效。

                                对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦+L-?#24433;?#37240;★伐昔洛韦(前药)通过PEPT1吸收增加(D型?#24433;?#37240;不识别)。

                                2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白(P-gp)

                                奎尼丁?#31181;P-gp使地高辛经P-gp的外排性分泌减少重吸收增加血药浓度增?#21360;?/P>

                                注解P-gp相当于捣乱分子把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子于是地高辛的浓度就升高了。

                                (二)药物化学结构对药物不良?#20174;?#30340;影响

                                1.对细胞色素P450的作用

                                细胞色素P450(CYP450)是一组结构和功能相关的超?#26131;?#22522;因编码的同工酶。主要分布于肝脏90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2(占总P450代谢药物的4%)CYP2A6(2%)CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)CYP3A4(50%)。

                                (1)对细胞色素P450的?#31181;?#20316;用

                                CYP?#31181;?#21058;分3类可逆性?#31181;?#21058;、不可逆性?#31181;?#21058;和类不可逆性?#31181;?#21058;。

                                (2)对细胞色素P450的诱导作用

                                如与?#20837;?#29976;肽发生?#24067;?#32467;合产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者再同时大量饮酒就会产生毒性。

                                2.对心脏快速延迟整流钾离?#27833;?#36947;(hERG)的影响

                                许多药物对hERGK+通道具有?#31181;?#20316;用?#23665;?#19968;步引起Q-T间期延长诱发尖端扭转型室性心动过速产生心脏不良?#20174;Α?#26368;常见的主要为心脏疾病用药物如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。

                                药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG?#31181;?#20316;用的研究。

                                (三)药物与作用靶标结合的化学本质

                                药物在和生物大分子作用时一般是通过键合的形?#27975;?#34892;结合这种键合形式有?#24067;?#38190;和非?#24067;?#38190;两大类。

                                1.?#24067;?#38190;键合

                                ?#24067;?#38190;键合是一种不可逆的结合形式例如烷化剂类抗肿瘤药与DNA中鸟嘌呤碱基形成?#24067;?#32467;合键产生细胞毒活性。

                                2.非?#24067;?#38190;键合可逆包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力?#21462;?/P>

                                (1)氢键最常见药物和生物大分子作用的最基本键合形式。

                                (2)离子-偶极和偶极-偶极相互作用?#21644;?#24120;见于羰基类化合物如乙酰胆碱和受体的作用。

                                (3)电荷转移复合物?#21476;?#33647;氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

                                (4)疏水性相互作用;

                                (5)范德华力。

                                (四)药物的?#20013;?#29305;征及其对药物作用的影响

                                对映异构体理化性质基本相似仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

                                ?#20013;?#30899;与四个不同基团相连的碳原子,常用*标记。

                                判断标准頃饱和碳原子;四个不同基团。

                                第三节 药物化学结构与药物代谢

                                药物代谢/生物转化通常分为二相

                                第相生物转化(药物的官能团化?#20174;?是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等?#20174;Α?/P>

                                第Å相生物结合如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或?#20837;?#29976;?#27169;?#26159;将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经?#24067;?#38190;结合。

                                一、药物结构与第相生物转化的规律

                                代谢规律总体趋势由极性小/水溶性差变得极性大/水溶性好走肾、走水?#23376;?#25490;泄更安全。结构的变化多数药物是增加羟基和/或减少极性小的基团。

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